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Mit Antikörpern gegen Cholesterin

Eine Blutuntersuchung im Labor zeigt, ob die Cholesterinwerte kritisch sind

Eine Blutuntersuchung im Labor zeigt, ob die Cholesterinwerte kritisch sind

Tabletten gegen hohes Cholesterin schützen vor Herzinfarkt und Schlaganfall. Nicht immer reichen sie jedoch aus. Helfen dann zusätzliche Spritzen mit PCSK9-Antikörpern?


Frage:Nicht immer ist es mit Tabletten möglich, einen erhöhten Cholesterinspiegel auf ein gesundes Maß zu senken und so das Risiko für Herzinfarkt oder Schlaganfall zu minimieren. Gelingt das durch zusätzliche Spritzen mit PCSK9-Antikörpern?
Antwort:wahrscheinlich Ja
Erklärung:Bislang ist diese Fragestellung größtenteils an Personen untersucht worden die nicht nur erhöhte Cholesterinwerte haben, sondern bereits an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung leiden. Bekommen diese Personen zusätzlich zu gängigen cholesterinsenkenden Medikamenten PCSK9-Antikörper, können sie ihr Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall wahrscheinlich geringfügig verringern.

Unzureichend erforscht ist, ob die PCSK9-Antikörper dieses Risiko auch bei herzgesunden Menschen verringern, die lediglich einen erhöhten Cholesterinspiegel haben.

Cholesterin bedeutet für unseren Körper Segen und Fluch zugleich: So bildet Cholesterin einen wichtigen Baustein, beispielsweise für Zellwände und Hormone. Einen kleinen Teil davon nehmen wir über die Nahrung auf, hauptsächlich produziert unsere Leber die Substanz jedoch selbst. Damit Cholesterin dort zur Verfügung steht, wo es gebraucht wird, transportieren es bestimmte Eiweißstoffe, die sogenannten LDL-Partikel, mit dem Blut in die verschiedenen Bereiche des Körpers.

Risiko für Herz und Blutgefäße

Sei es aufgrund mangelhafter Bewegung, ungesunder Ernährung oder erblicher Vorbelastung: zu viel LDL-Cholesterin im Blut kann mit schwerwiegenden gesundheitliche Probleme einhergehen. Erhöhte LDL-Cholesterinwerte selbst verursachen keine Beschwerden. Sie erhöhen aber neben Diabetes, Rauchen und Bluthochdruck das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall [11].

Tabletten und Spritzen

Menschen mit einem hohen Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall bekommen deshalb häufig Tabletten verschrieben, die den LDL-Cholesterinspiegel verringern sollen. Am häufigsten erhalten Betroffene sogenannte Statine, manchmal auch zusätzlich den Wirkstoff Ezetimib. In einigen Fällen gelingt es aber trotzdem nicht, den LDL-Cholesterinspiegel auf ein gesundes Level zu senken [6,7,11].

Seit 2015 haben Ärztinnen und Ärzte die Möglichkeit, zusätzlich cholesterinsenkende Spritzen zu verschreiben, die sogenannten PCSK9-Antikörper enthalten.

Niedrigeres Cholesterin

Was die Antikörper gut können ist, erhöhtes LDL-Cholesterin zu senken. Das hat eine Vielzahl von Untersuchungen gezeigt. Demnach senken die Antikörper den LDL-Cholesterinspiegel um fast 60 Prozent, wenn sie zusätzlich zu gängigen Cholesterinsenkern wie Statinen oder Ezetimib gespritzt werden [1,10,12].

Auch weniger Herzinfarkte?

Für Statine ist nachgewiesen, dass sie nicht nur den Cholesterinspiegel beeinflussen, sondern tatsächlich auch vor Herzinfarkt und Schlaganfall schützen. Eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels führt jedoch nicht automatisch zu weniger Herzinfarkten und Schlaganfällen. So gab es in der Vergangenheit Wirkstoffe, die zwar die LDL-Werte stark senkten, aber trotzdem das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle nicht verringerten. In manchen Fällen erhöhten sie das Risiko sogar (siehe Cholesterinsenken sinnlos? Von wegen!).

Um den Nutzen von cholesterinsenkenden Medikamenten richtig abschätzen zu können, reicht es nicht, nur die Wirkung auf den Cholesterinspiegel zu erforschen. Es ist auch wichtig zu überprüfen, ob die Arzneimittel tatsächlich Herzinfarkte und Schlaganfälle verhindern [3].

Wie steht es dabei um die Wirksamkeit der PCSK9-Antikörper? Können diese neben ihrer cholesterinsenkenden Wirkung auch das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall vermindern?

Notfälle etwas verringert

Um diese Frage zu beantworten, haben wir wissenschaftliche Datenbanken nach aussagekräftigen Studien durchforstet. Das Ergebnis: die Antikörper verringern das Risiko für Herz und Gefäße wahrscheinlich geringfügig.

Das zeigen die zusammengefassten Daten aller relevanten Studien, die bis 2017 veröffentlicht wurden [1]. Darin wurden Männer und Frauen bis zu drei Jahre lang untersucht, die bereits Tabletten zur Cholesterinsenkung bekamen.

  • Mit PCSK9-Antikörpern kam es bei 55 von 1000 Personen zu einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder ähnlichen Notfällen.
  • Mit Scheinwirkstoff kam es bei 64 von 1000 Personen zu einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder ähnlichen Notfällen.

Die Antikörper konnten also bei 9 von 1000 Personen einen Herz-Kreislauf-Notfall verhindern. Eine später veröffentlichte Studie kommt zu vergleichbaren Ergebnissen [2].

Auf die Lebenserwartung der Betroffenen dürften die PCSK9-Antikörper allerdings keinen Effekt haben: Das Risiko frühzeitig zu sterben war in beiden Gruppen gleich [1].

Längerfristige Studien fehlen

Die Studien wurden zwar von den Herstellerfirmen finanziert, sind aber sonst gut durchgeführt. Allerdings ist der risikosenkende Effekt nicht besonders groß.

Das könnte daran liegen, dass die Studien über höchstens drei Jahre gelaufen sind. Im richtigen Leben nehmen Betroffene cholesterinsenkende Medikamente aber über deutlich längere Zeiträume. Daher ist die Aussagekraft der Studien etwas eingeschränkt.

Um die Auswirkung auf Herzinfarkte und Schlaganfälle besser einschätzen zu können, wären längerfristige Studien notwendig.

Unklarer Effekt bei Gesunden

Die Teilnehmenden in den bisherigen Studien hatten nicht nur einen erhöhten Cholesterinspiegel, sondern auch ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Beispielsweise hatten sie in der Vergangenheit bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall gehabt [1,2].

Wir können daher nicht beurteilen, ob PCSK9-Antikörper die Gefahr für Herz-Kreislauf-Notfälle auch bei gesunden Menschen verringert, die lediglich einen erhöhten Cholesterinspiegel haben.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen dürften nicht schwerwiegend sein. Bisherige Studien zeigen, dass PCSK9-Antikörper in etwa gleich oft zu unerwünschten Nebenwirkungen führen wie gängige Cholesterinsenker. Etwas häufiger als bei einem Scheinmedikament waren Rötungen oder Schwellungen an der Injektionsstelle [1,2] sowie grippeähnliche Beschwerden, Erbrechen und Gelenksschmerzen [1].

Befürchtungen, dass die PCSK9-Antikörper das Risiko für Diabetes erhöhen und sich negativ auf Gehirn und Nervensystem auswirken, haben sich bisher nicht bestätigt [1,2]. Allerdings sind für eine endgültige Beurteilung Daten aus längerfristigen Studien notwendig.

Nur als Reserve

Üblicherweise stellen PCSK9-Antikörper nur für ausgewählte Betroffene eine Option dar. Ärztinnen und Ärzte verordnen sie beispielsweise, wenn eine fettarme Diät in Kombination mit Statinen und eventuell auch Ezetimib nicht ausreicht, um den LDL-Cholesterinspiegel auf ein gesundes Level zu senken. Fallweise kommen sie auch bei Betroffenen in Frage, welche die herkömmlichen Medikamente nicht vertragen [6,7,11].

Zwei Antikörper zugelassen

In Österreich sind zwei PCSK9-Antikörper als Cholesterinsenker zugelassen: Evolocumab und Alirocumab. Es handelt sich dabei um Antikörper, die einen Eiweißstoff mit der Bezeichnung PCSK9 hemmen. Dieses Eiweiß spielt eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel. Wird es gehemmt, sinkt der LDL-Cholesterinspiegel im Blut.

Da es sich um Eiweißstoffe handelt, können die Betroffenen die neuen Medikamente nicht wie die Statine schlucken, denn sonst würde die Magensäure die Arzneistoffe zerstören. Deshalb müssen sie sich die Antikörper alle zwei bis vier Wochen unter die Haut spritzen [4,5,12].

Lebensstil und Vererbung

Die Neigung zu erhöhten Cholesterinwerten wird manchen Menschen bereits in die Wiege gelegt. Wenn die erhöhten Werte bereits in der Kindheit auftreten sprechen Medizinerinnen und Mediziner von einer familiären Hypercholesterinämie. Je nachdem, ob die genetische Veränderung nur über ein oder beide Elternteile vererbt wurde, sind die LDL-Spiegel leicht oder in stärkerem Ausmaß erhöht [3,11].

Bei den meisten Menschen ist die Ursache für einen erhöhten LDL-Cholesterinspiegel aber der Lebensstil, etwa zu wenig Bewegung und ungesunde Ernährung mit zu vielen tierischen Fetten.

Weitere wissenschaftlich geprüfte Informationen zu einem erhöhten Cholesterinspiegel finden Sie auf der unabhängigen Webseite Gesundheitsinformation.de.

 

Die Studien im Detail

Ein Forschungsteam des unabhängigen Wissenschafts-Netzwerks Cochrane wollte wissen, wie wirksam PCSK9-Antikörper sind. Dazu fasste es die Ergebnisse aller randomisiert-kontrollierten Studien zum Thema zusammen, die bis März 2017 veröffentlicht wurden [1].

Bei Suchen in mehreren Forschungsdatenbanken fanden die Teammitglieder 20 randomisiert-kontrollierte Studien, in denen insgesamt 67.237 Männer und Frauen mit stark erhöhtem LDL-Cholesterinspiegel teilgenommen hatten. Ein Großteil der Testpersonen hatte darüber hinaus ein hohes Risiko für einen Herzinfarkt oder Schlaganfall.

Vergleich mit Scheintherapie

Das Forschungsteam wollte wissen, ob die Teilnehmenden der PCSK9-Gruppe seltener einen Herzinfarkt oder Schlaganfall bekamen als jene, die ein wirkstofffreies Placebo-Präparat erhielten.

Daten zu dieser Frage liefern acht randomisiert kontrollierte Studien mit insgesamt 59.294 Probandinnen und Probanden. Zusätzlich zu ihrer laufenden Therapie mit gängigen Cholesterinsenkern (meist Statinen) erhielten sie nach dem Zufallsprinzip entweder PCSK9-Antikörper oder ein Placebo.

Positive Ergebnisse mit Einschränkungen

Die Analyse der Studien zeigt, dass die Antikörper wahrscheinlich bei 9 von 1000 Teilnehmenden Herz-Kreislauf-Notfälle wie Herzinfarkt oder Schlaganfall verhindern [1]. Ein positiver, aber kleiner Effekt.

Für eine hohe Studienqualität spricht, dass keine der beteiligten Personen wusste, wer Antikörper und wer ein Placebo erhielt. Somit ist unwahrscheinlich, dass Erwartungshaltungen das Ergebnis beeinflussen können. Dass sich Antikörper-Gruppe und Placebo-Gruppe nicht wesentlich in ihrem Risikoprofil unterschieden, unterstreicht die Wirksamkeit der untersuchten Wirkstoffe.

Kritisch anzumerken ist, dass alle ausgewerteten Untersuchungen von Herstellerfirmen finanziert wurden. Aus diesem Grund können wir Verzerrungen der Ergebnisse nicht völlig ausschließen. Zudem war die Studiendauer mit höchstens drei Jahren zu kurz, um langfristige Effekte abschätzen zu können.

Die Ergebnisse lassen sich nicht auf alle Menschen mit erhöhtem Cholesterinspiegel übertragen. Denn an den Studien nahmen nur Personen teil, die neben erhöhten LDL-Werten ein von vornherein deutlich erhöhtes Risiko für Herz- Kreislauf-Erkrankungen hatten – etwa weil sie in der Vergangenheit bereits einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten hatten.

Zusätzliche Studie

Die „Odyssey Outcomes“-Studie [2] wurde erst nach der Cochrane-Übersichtsarbeit veröffentlicht. Ihre Ergebnisse sind daher nicht in die Analyse eingeflossen.

Auch in dieser Studie zeigte sich in der PCSK9-Gruppe ein geringfügig niedrigeres Risiko für einen Herz-Kreislauf-Notfall. Den Studienergebnissen zufolge konnten die Antikörper bei 16 von 1000 Teilnehmenden Herz-Kreislauf-Notfälle verhindern.

Die 18.900 Teilnehmenden hatten trotz einer Behandlung mit Statinen einen erhöhten LDL-Cholesterinspiegel. Zudem hatten sie in den 12 Monaten vor Studienbeginn einen Herzinfarkt oder Schlaganfall erlitten beziehungsweise starke Durchblutungsstörungen der Herzkrankgefäße (Angina pectoris). Bei einer solchen Konstellation ist das Risiko für einen neuerlichen Infarkt oder Schlaganfall besonders hoch.

Die teilnehmenden Personen erhielten jede zweite Woche entweder Alirocumab oder ein Placebo verabreicht. Im Schnitt wurden die Probandinnen und Probanden über einen Zeitraum von 34 Monaten beobachtet.

Die Studie ist methodisch gut gemacht. Allerdings wurde auch sie von der Pharmaindustrie finanziert.

Offene Fragen

Die bisherigen Studien bescheinigen eine geringe Wirksamkeit. Dennoch sind noch einige Aspekte ungeklärt, die nur zukünftige Studien beantworten können:

  • Bislang ist eine Behandlung mit PCSK9-Antikörpern nur über einen Zeitraum von längstens drei Jahren untersucht. So sind keine verlässlichen Aussagen zum längerfristigen Nutzen oder zu möglichen Risiken möglich.
  • Derzeit ist unklar wie gut PCSK9-Antikörper im Vergleich zu gängigen Cholesterinsenkern wie Statinen oder Ezetemib, wirken. Bisherige Vergleiche lassen keine verlässlichen Aussagen diesbezüglich zu [1].
  • Wie würde das Ergebnis in nicht herstellerfinanzierten Studien aussehen?
  • Welche Patientengruppe profitiert am meisten von den PCSK9-Antikörpern? Senken die Antikörper das Risiko für einen Schlaganfall oder Herzinfarkt auch bei Personen die noch keine Beschwerden mit ihrem Herz-Kreislaufsystem haben?

(AutorIn: C. Christof, ursprüngliche Autorin: I. Hinneburg, Review: B. Kerschner)

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Information zu den wissenschaftlichen Studien

[1] Schmidt (2019)
Studientyp: systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse
Teilnehmende insgesamt: 67.237 Patientinnen und Patienten in 20 Studien
Fragestellung: Nutzen und Schaden von PCSK9-Antikörpern bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie zur primären und sekundären Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen?
Interessenskonflikte: keine laut Autorenteam

Schmidt AF, Pearce LS, Wilkins JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas JP. PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of
cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Apr 28;4:CD011748. (Übersichtsarbeit in voller Länge)

[2] Schwartz (2018)
Studientyp: randomisiert-kontrollierte Studie
Teilnehmende: 18.924 Patientinnen und Patienten
Fragestellung: Reduziert Alirocumab im Vergleich zu einem Placebo bei Hochrisiko-,Patienten und –Patientinnen mit maximal tolerierbarer Statintherapie das Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen?
Interessenskonflikte: Von Herstellerfirmen gesponsert

Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018; 379(22):2097-2107. (Zusammenfassung der Studie)

Weitere wissenschaftliche Quellen

[3] IQWIG (2017)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (2013) Erhöhte Cholesterinwerte. Abgerufen am 28.8.2019 unter www.gesundheitsinformation.de

[4] IQWIG (2015)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (2015) Nutzenbewertung Evolocumab. Abgerufen am 15.2.2019 unter www.iqwig.de

[5] IQWIG (2019)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (2019)Alirocumab (primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (neue wissenschaftliche Erkenntnisse). Abgerufen am 28.8.2019 unter www.iqwig.de

[6] Europäische Arzneimittel Agentur (2015)
Europäischer Beurteilungsbericht zu Repatha® (Evolocumab) – Zusammenfassung für die Öffentlichkeit. Abgerufen am 28.8.2019 unter www.ema.europa.eu

[7] Europäische Arzneimittel Agentur (2019)
Europäischer Beurteilungsbericht zu Praluent® (Alirocumab) – Zusammenfassung für die Öffentlichkeit. Abgerufen am 28.8.2019 unter www.ema.europa.eu

[8] FDA (2015)
Zulassungsbescheid der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zu Repatha® (Evolocumab) (2015). Abgerufen am 25. 9. 2019 unter fda.gov

[9] FDA (2015)
Zulassungsbescheid der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zu Praluent® (Alirocumab) (2015). Abgerufen am 25. 9. 2019 unter fda.gov

[10] Navarese (2015)
Navarese EP u.a. Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163:40-51 (Übersichtsarbeit in voller Länge)

[11] UpToDate (2019)
Rosensons (2019), Management of low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the secondary prevention of cardiovascular disease. Abgerufen am 11.09.2019 unter: www.uptodate.com (Zugang kostenpflichtig)

[12] UpToDate (2019)
J.JP. Kastelein, PCSK9 inhibitors: Pharmacology, adverse effects, and use. Abgerufen am 16.09.2019 unter www.uptodate.com