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Rheuma bei Kindern: Tocilizumab als Hoffnung?

Kinder mit Rheuma sind in der Bewegung oft eingeschränkt

Kinder mit Rheuma sind in der Bewegung oft eingeschränkt

Juvenile Arthritis ist eine seltene Form von Rheuma, die bereits im Kindesalter beginnt. Sie äußert sich durch chronische schmerzhafte Gelenksentzündungen bis hin zu Fieber und Hautausschlägen und kann unter anderem zu Wachstumsstörungen und bleibenden Gelenksschäden führen. Tocilizumab gehört zur Gruppe der biologischen Medikamente, die sehr gezielt entzündungsfördernde Botenstoffe im Körper hemmen. Zwei verhältnismäßig kleine Studien sprechen für eine gute Wirksamkeit von Tocilizumab bei kindlichen Rheuma-Patienten im Vergleich zu Erwachsenen, für die die Wirksamkeit jedoch weitaus besser untersucht ist. In der Realität dürfte Tocilizumab jedoch nicht ganz so gut wirken wie in den Studienergebnissen dargestellt. Weiters kann das Medikament auch schwere Nebenwirkungen hervorrufen. (aktualisiert 22.5.2014)

Zeitungsartikel: Neue Hoffnung für Kinder mit Rheuma (Die Presse, 27. 6. 2011)
Frage:Hilft Tocilizumab speziell bei Kindern mit Rheuma (juvenile idiopathische Arthritis) ?
Antwort:Im Gegensatz zu erwachsenen Rheuma-Patienten, wo die Wirksamkeit von Tocilizumab gut untersucht ist, gibt es für die Anwendung bei Kindern nur 2 kontrollierte Studien zu einer bestimmten Teilform (systemische juvenile idiopathische Arthritis) mit sehr wenigen Teilnehmern. Diese deuten auf eine bessere Wirksamkeit als bei Erwachsenen hin, die aber in der Realität niedriger sein dürfte als in den Studienergebnissen dargestellt. Zudem kann das Medikament auch schwere Nebenwirkungen hervorrufen.
Beweislage:
Mittlere wissenschaftliche Beweislagefür die Wirksamkeit

Aktualisierung 22.5.2014: Das Medikament ist mittlerweile von der Europäischen Arzneimittelbhörde EMA auch für die Behandlung von Kindern zugelassen [a].

Kindliches Rheuma (in der Fachsprache „juvenile idiopathische Arthritis“, JIA) ist eine seltene, chronische Gelenksentzündung (Arthritis) mit unbekannter Ursache („idiopathisch“). Sie äußert sich vor allem durch schmerzende, geschwollene Gelenke und Müdigkeit und betrifft rund eines von 1000 Kindern. Umgelegt auf Österreich entspricht das etwa 1500 Betroffenen unter 17 Jahren. Bei einem Zehntel der jungen Patienten treten zusätzlich Fieber und Hautausschläge auf, Ärzte sprechen von sogenannter systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (systemische JIA). In seltenen Fällen (bei rund 2 von 1000 Patienten mit JIA) kann die Krankeit zum Tod führen.

Die Gelenksentzündungen werden durch ein überaktives Immunsystem verursacht, auch wenn die genauen Hintergründe dafür unbekannt sind. In erster Linie wird versucht, die schmerzhaften Entzündungen durch sogenannte Nicht-steroidale Antirheumatika (dazu zählen beispielsweise auch Ibuprofen oder Diclofenac) sowie Physiotherapie zu bekämpfen. Ist diese Behandlung nicht erfolgreich, werden auch oft Mittel zur Unterdrückung des überaktiven Immunsystems eingesetzt. Das können Cortison-artige Mittel (Steroide) sein, sogenannte Basistherapeutika (die meist nur längerfristig wirken und schwere Nebenwirkungen haben können, z.B. Methotrexat) sowie „Biologica“, darunter versteht man gentechnisch hergestellte Eiweiße. Zu letzteren gehört auch Tocilizumab, ein Antikörper, der die Wirkung eines speziellen Entzündungsbotenstoffs im Körper hemmt.

Durch JIA besteht vor allem die Gefahr einer langfristigen Schädigung der Gelenke, dies betrift etwa jeden dritten jungen Patienten. Daher zielt die medikamentöse Therapie vor allem auf eine Reduktion der Symptome und die Vermeidung der Zerstörung von Gelenken ab.

Der Artikel in der Presse vom 27. 6. 2011 spricht von einer besonders hohen Wirksamkeit von Tocilizumab bei Kindern mit JIA. Für Erwachsene ist das Medikament in Europa bereits seit 2009 zur Behandlung von Rheumatischer Arthritis zugelassen, allerdings vornehmlich in Kombination mit dem Basistherapeutikum Methotrexat. Einen alleinigen Einsatz empfielt die Europäische Arzneimittelbehörde EMA nur, wenn ein Patient Methotrexat nicht verträgt oder dieses bei ihm nicht wirkt.

Wir überprüften die Wirksamkeit von Tocilizumab bei Kindern mit JIA mittels einer systematischen Literaturrecherche.

Ergebnis

Insgesamt fanden wir nur zwei kontrollierte Studien mit geringer Teilnehmerzahl, die die Wirksamkeit von Tocilizumab bei systemischer JIA (aber keinen anderen Formen der JIA) untersuchten. An der ersten Studie (von Yokota aus dem Jahr 2008) nahmen von ursprünglich 56 Kindern 43 teil, bei denen sich zuvor bereits 6 Wochen lang ein positiver Effekt von Tocilizumab und keine schweren Nebenwirkungen gezeigt hatten. Unter diesen wiesen 8 von 10 Kindern nach weiteren 12 Wochen eine Verringerung des Schweregrades mehrerer (aber nicht notwendigerweise aller) Symptome um zumindest die Hälfte auf. In der Kontrollgruppe, die nur ein Scheinmedikament (Placebo) bekam, erreichte nur knapp ein 2 von 10 vergleichbare Verbesserungen. Da aber nur Kinder untersucht wurden, bei denen das Medikament überhaupt eine Wirkung zeigte, dürfte die wahre Wirkungsrate niedriger liegen.

In einer zweiten kontrollierten Studie aus dem Jahr 2010 beobachteten De Benedetti und Kollegen eine Teil-Patientengruppe von 112 Kinder mit systemischer JIA, deren Symptome zuvor auf Nicht-steroidale Antirheumatika und Cortison-artige Medikamente nicht entsprechend angesprochen hatten. Etwas mehr als 8 von 10 Kindern, die Tocilizumab erhielten, erreichten nach 12 Wochen eine Verringerung des Schweregrades mehrerer (aber nicht notwendigerweise aller) Symptome um zumindest die Hälfte. Von Kindern, die mit einem Scheinmedikament behandelt wurden, erreichte nur eines von 10 diesen Grad der Symptomlinderung. In beiden Gruppen war die gleichzeitige Verwendung von Nicht-steroidalen Antirheumatika sowie Methotrexan erlaubt. Allerdings veröffentlichten die Autoren nur eine Zusammenfassung ihrer Studie, die keine detailierten Angaben zu den Ergebnissen enthält. Eine genaue Einschätzung der Qualität dieser Untersuchung ist daher nicht möglich.

Nebenwirkungen

In der Studie von Yokota zeigten 13 von 56 Patienten mittlere bis schwere Nebenwirkungen. Bei 4 Kindern entwickelte das Immunsystem eine Abwehrreaktion gegen Tocilizumab, indem es Antikörper gegen das Medikament produzierte, bei zwei weiteren kam es zu einem allergischen Schock (sogenannte anaphylaktische Reaktion). Weitere mittlere bis schwere Nebenwirkungen waren Bronchitis (2 Kinder), Magen-Darm-Grippe, innere Blutungen der Verdauungsorgane sowie Infektionen mit Herpes Zoster Virus bzw Epstein-Barr Virus.

De Benedetti berichtete in der Zusammenfassung seiner Studienergebnisse von 3 unter 112 Patienten mit schweren Nebenwirkungen: Schwellungen der Haut (Angioödem), bakterielle Gelenksentzündungen sowie eine Varicella-Virus-Infektion.

Häufige Nebenwirkungen bei der Verwendung von Tocilizumab durch Erwachsene stellen außerdem Entzündungen der oberen Atemwege dar (bei mehr als einem von 10 Patienten) sowie unter anderem erhöhte HDL-Cholesterin-Werte (bei mehr als einem von 100 Patienten). Zudem können bei Erwachsenen schwerwiegende Nebenwirkungen wie Krebserkrankungen oder schwere Infektionen auftreten.

Interpretation

Da an beiden Studien nur bereits zuvor eigens ausgesuchte Patienten-Teilgruppen teilgenommen haben, liegt die Anzahl der Patienten mit systemischer JIA, bei denen Tocilizumab die beschriebene Wirksamkeit zeigt, in der Realität sehr wahrscheinlich unter den Werten der Studienergebnisse. Zudem liegen von der Untersuchung von De Benedetti nur die Endergebnisse, aber keine Teilergebnissen oder genauere Details zur Durchführung der Studie vor.

Verglichen mit Studien an Erwachsenen, die an vielen Patienten mit rheumatischer Arthritis durchgeführt wurden, ist die wissenschaftliche Beweislage zur prinzipiellen Wirksamkeit von Tocilizumab bei Kindern mit JIA auch aufgrund der geringen Teilnehmerzahl geringer. Da beide Studien an Kindern mit systemischer JIA durchgeführt wurde, kann nichts über andere Formen der JIA, die neun von zehn Fällen ausmachen, gesagt werden.

Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse der Cochrane Collaboration (Singh und Kollegen, 2010) zeigt, dass bei Erwachsenen mit rheumatischer Arthritis Tocilizumab bei rund 30 von 100 Patienten Symptomverbesserungen (vergleichbar mit denen in den zuvor beschriebenen Studien) eintraten. In der Placebo-Gruppe war dies nur bei rund 10 von 100 der Fall. Obwohl die Daten der beiden Kinder-Studien nicht gleich verlässlich sind wie die der größeren und zahlreicheren Studien an Erwachsenen, könnte Tocilizumab bei Kindern mit systemischer JIA besser wirken als bei Erwachsenen mit rheumatischer Arthritis.

(AutorIn: B. Kerschner, Review: M. Strobelberger, K. Thaler)

Information zu den wissenschaftlichen Studien

Kontrollierte Studie von Yokota (2008)
Studientyp: kontrollierte Studie, teilweise Randomisierung
Vergleich: Tocilizumab gegen Placebo
Teilnehmer: 56 Kinder mit systemischer JIA (2 – 19 Jahre)

Kontrollierte Studie von De Benedetti (2010)
Studientyp: kontrollierte Studie, keine Randomisierung (nur Zusammenfassung verfügbar)
Vergleich: Tocilizumab gegen Placebo bei systematischer JIA
Teilnehmer: 112 Kinder mit systemischer JIA (2 – 17 Jahre)

Übersichtsarbeit von Singh zu Tocilizumab bei Erwachsenen
Studientyp: systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse der Cochrane Collaboration
Anzahl der eingeschlossenen Studien: 8 randomisiert-kontrollierte Studien

Wissenschaftliche Quellen

De Benedetti F, Brunner H, Ruperto N, Calvo I, Cuttica R, Malattia C, et al (2010) Tocilizumab in Patients with Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Efficacy Data from the Placebo-Controlled 12-Week Part of the Phase 3 TENDER Trial. [abstract]. Arthritis Rheum 2010;62 Suppl 10 :1434 DOI: 10.1002/art.29200 (Zusammenfassung der Studie)

Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA (2010) Tocilizumab for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD008331. (Zusammenfassung der Studie)

Yokota S, Imagawa T et al. (2008) Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet 371(9617):998-1006. (Zusammenfassung der Studie)

[a] Lehman TJA (2013) Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: Treatment. In TePas E (ed.). UpToDate. Abgerufen am 22. 5. 2014 unter www.uptodate.com/contents/systemic-onset-juvenile-idiopathic-arthritis-treatment