Osteoporose-Mittel Denosumab (Prolia): Hilfe oder Risiko?

AutorIn: Iris Hinneburg
Review:

Bernd Kerschner, Verena Mayr

zuletzt aktualisiert: 17. September 2020
Denosumab ist keine Impfung, wird aber trotzdem gespritzt.
Das Osteoporose-Mittel Denosumab verhindert wahrscheinlich Knochenbrüche. Dass das Mittel beim Absetzen das Gegenteil bewirkt, lässt sich allerdings nicht ausschließen.
Frage:
Verringert Denosumab (Prolia) bei Osteoporose das Risiko für Wirbelbrüche?
wahrscheinlich
Antwort:
Antwort:
Frage:
Erhöht das Absetzen von Denosumab das Risiko für Wirbelbrüche?
wissenschafliche Beweise fehlen
Antwort:
Antwort:
Erklärung:
Die zusammengefassten Ergebnisse bisheriger Studien zeigen, dass Denosumab das Risiko für Wirbelbrüche stärker verringert als ein Scheinmedikament. Es schützt möglicherweise sogar geringfügig besser als einzelne andere Osteoporose-Mittel. Nicht ausschließen lässt sich, dass das Absetzen von Denosumab die Wahrscheinlichkeit für Wirbelbrüche wieder erhöht. Die Studienlage dazu ist widersprüchlich.

Wie gehen wir vor?

Metastudien
Langzeitstudien
Fallstudien

Wenn Menschen älter werden, steigt die Gefahr für Knochenbrüche. Denn bei vielen, besonders bei Frauen nach den Wechseljahren, nimmt die Knochendichte ab. Unterschreitet die Knochendichte einen bestimmten Wert, sprechen Fachleute von einer „Osteoporose“ [8].

Nicht immer ist bei einer niedrigen Knochendichte eine Behandlung nötig. Ist das Risiko für Knochenbrüche durch eine Osteoporose groß, kann eine Ärztin oder ein Arzt verschiedene Medikamente empfehlen. Eines davon ist Denosumab (Markenname Prolia). Es wird alle sechs Monate als Spritze verabreicht.

Sorge um Sicherheit

Manche Meldungen zu diesem Arzneimittel verunsichern jedoch. Demnach soll das Absetzen von Denosumab gefährlich sein: Nach dem Ende der Behandlung könnte das Risiko für Knochenbrüche stark ansteigen und möglicherweise noch höher liegen als vor der Therapie.

Nachdem uns eine Leseranfrage dazu erreichte, wollten wir mehr wissen: Wie gut hilft Denosumab? Und wie riskant ist das Absetzen wirklich?

Besser als Scheinmedikament

Die Frage nach der Schutzwirkung von Denosumab lässt sich relativ gut beantworten: eine Behandlung mit dem Mittel ist mit großer Wahrscheinlichkeit wirksam. Das zeigen die zusammengefassten Ergebnisse bisheriger Studien, die Denosumab mit einem Scheinmedikament oder anderen Osteoporose-Mitteln verglichen haben.

Der Großteil der Daten dazu stammt aus der Zulassungsstudie von Denosumab, an der rund 7.800 Frauen mit Osteoporose nach den Wechseljahren teilnahmen. Über einen Zeitraum von drei Jahren wurde dabei die Häufigkeit von Knochenbrüchen erfasst – etwa von Wirbelbrüchen. Nur in manchen Fällen verursachen Wirbelbrüche Schmerzen, oft bemerken die Betroffenen sie gar nicht.

  • Mit Scheinmedikament hatten rund 2 von 100 Teilnehmerinnen einen schmerzhaften Wirbelbruch.
  • Mit Denosumab hatten rund 1 von 100 Teilnehmerinnen einen schmerzhaften Wirbelbruch.
    Denosumab konnte solche Wirbelbrüche also bei etwa 1 von 100 Teilnehmerinnen verhindern.
  • Bei anderen Arten von Knochenbrüchen zeigte sich nur für den Hüftknochen ein Unterschied zum Scheinmedikament. Dieser war aber eher klein.

Auch im Vergleich zu einigen anderen Osteoporose-Mitteln scheint Denosumab Wirbelbrüchen teilweise besser vorbeugen zu können. Der Vorteil dürfte allerdings nicht besonders groß sein. Bei anderen Arten von Brüchen ließ sich kein Unterschied finden.

Die Aussagekraft dieser Ergebnisse ist jedoch eingeschränkt. Beispielsweise fehlen oft Angaben, um die Qualität der Studien einschätzen zu können. Bei den Vergleichen mit anderen Osteoporose-Mitteln kommt hinzu, dass die Daten nicht aus direkten Vergleichsstudien stammen, sondern indirekt aus anderen Studien geschätzt wurden.

Was passiert beim Absetzen?

Welche Folgen das Absetzen von Denosumab hat, ist nur unzureichend untersucht. Fest steht, dass nach Behandlungsende die Knochendichte wieder abnimmt [7]. Manche Fachleute befürchten, dass die Knochendichte letztendlich sogar geringer sein könnte als vor Behandlungsbeginn [4]. Eine verringerte Knochendichte kann das Risiko für Knochenbrüche erhöhen.

Ob das Absetzen tatsächlich zu mehr Knochenbrüchen führt, ist jedoch unklar. Zwei Nachuntersuchtungen von Teilnehmenden der Denosumab-Zulassungsstudie kommen zu widersprüchlichen Ergebnissen: Einer Untersuchung [3] zufolge scheint das Risiko für Knochenbrüche deutlich anzusteigen – vor allem für mehrfache Wirbelbrüche. In der anderen [2] zeigt sich keine solche Häufung.

Leider lassen sich aus diesen Analysen keine belastbaren Schlussfolgerungen ziehen. Denn die Teilnehmenden haben nach Behandlungsende teilweise andere Osteoporose-Medikamente erhalten, die das Ergebnis verzerrt haben könnten. Zudem ist nicht klar, ob wirklich das Absetzen am höheren Knochenbruch-Risiko schuld war, oder ob die betroffenen Teilnehmenden bereits von vornherein ein erhöhtes Risiko dafür hatten.

Risiko nicht ausgeschlossen

Zulassungsbehörden weltweit reagierten sehr unterschiedlich auf die Auswertungen. In Folge enthält die Produktinformation zu Denosumab in den USA und in der Schweiz den Hinweis, dass nach dem Absetzen mehrfache Wirbelbrüche auftreten können. In der EU wird dies nicht erwähnt [5].

Die widersprüchlichen Daten können ein erhöhtes Risiko jedenfalls nicht vollständig ausschließen. Fachleute empfehlen deshalb, diese Unklarheit bei der Entscheidung für Denosumab oder ein anderes Osteoporose-Mittel zu bedenken [4]. Denosumab gilt allerdings nicht als Mittel der ersten Wahl bei Osteoporose, wird aber zum Beispiel eingesetzt, wenn Osteoporose-Mittel aus der Gruppe der Bisphosphonate wegen Nierenschwäche nicht in Frage kommen [4].

Wie lange eine Behandlung mit Denosumab dauern soll, ist unklar. Es erscheint sinnvoll, Denosumab nicht auf eigene Faust abzusetzen, sondern dies gemeinsam mit der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt zu besprechen.

Andere Nebenwirkungen

Wie bei jeder Arznei können auch während der Behandlung mit Denosumab unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Zu den häufigsten gehören Schmerzen an Muskeln oder Knochen sowie Infektionen. Selten sind Knochenschädigungen, bei denen Knochengewebe im Bereich des Kiefers abstirbt oder ungewöhnliche Oberschenkel-Brüche auftreten. Das betrifft schätzungsweise 1 bis 10 von 10.000 Behandelten.

Eingriff in den Knochenstoffwechsel

Zur Behandlung einer Osteoporose stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung.

Am häufigsten werden Wirkstoffe mit der Sammelbezeichnung „Bisphosphonate“ eingesetzt, etwa Alendronat. Die meisten Bisphosphonate werden als Tabletten eingenommen [8, 9]. Denosumab ist ein spezieller Eiweißstoff (ein „monoklonaler Antikörper“), der sich im Magen zersetzen und seine Wirkung verlieren würde. Deshalb muss er gespritzt werden [10].

Sowohl die Bisphosphonate als auch Denosumab greifen in den Knochenstoffwechsel ein. Knochen befinden sich ständig im Umbau. Dafür sind zwei Arten von Knochenzellen verantwortlich: Die Osteoblasten produzieren neues Knochenmaterial, während die Osteoklasten Knochensubstanz abbauen. Durch dieses Zusammenspiel können sich Knochen an Belastungen anpassen und zum Beispiel nach einem Bruch heilen. Bisphosphonate und Denosumab hemmen den Knochenabbau durch die Osteoklasten [8, 10].

Weitere wissenschaftlich gesicherte Informationen rund um Osteoporose, ihre Vorbeugung und Behandlung finden Sie auf der unabhängigen Seite Gesundheitsinformation.de.

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Die Studien im Detail

Wir haben in Forschungsdatenbanken nach Studien zu zwei Fragestellungen gesucht: Wie gut schützt Denosumab bei Osteoporose vor Knochenbrüchen? Und steigt das Knochenbruch-Risiko nach dem Absetzen wieder?

Schutz vor Knochenbrüchen

Für die erste Frage haben wir eine relativ gut gemachte systematische Übersichtsarbeit gefunden [1]. Analysiert wird darin die Auswirkung von Osteoporose-Medikamenten auf die Knochendichte, aber auch auf die Häufigkeit von Knochenbrüchen. Auf letztere haben wir uns konzentriert, weil eine erniedrigte Knochendichte nicht immer merkbare Folgen haben muss.

Das Autorenteam der Übersichtsarbeit hat zu Denosumab ingesamt vier Studien mit zufälliger Zuteilung der Teilnehmenden (also randomisierte kontrollierte Studien) identifiziert, in denen der Einfluss auf Knochenbrüche untersucht wurde. In all diesen Studien wurde Denosumab mit einem Scheinmedikament verglichen. Allerdings haben diese Untersuchungen einige Schwächen, beispielsweise fehlen Detail-Angaben dazu, wie die Studien durchgeführt wurden. Daher lässt sich die Qualität der Studien nicht gut einschätzen.

Insgesamt nahmen an diesen Untersuchungen rund 9.000 Menschen mit Osteoporose teil, die allermeisten davon Frauen nach den Wechseljahren. Sie wurden über einen Zeitraum von ein bis drei Jahren untersucht. Die meisten Daten (von rund 7.800 Teilnehmenden) stammen dabei aus einer einzigen Studie, welche die Grundlage für die Arzneimittel-Zulassung von Denosumab war.

Ausgewertet wurden verschiedene Arten von Knochenbrüchen. Dabei berücksichtigte das Autorenteam, an welcher Stelle die Brüche aufgetreten sind, zum Beispiel an den Wirbelkörpern der Wirbelsäule oder an anderen Stellen wie etwa der Hüfte. Außerdem wurde bei den Wirbelbrüchen auch noch unterschieden, ob sie nur im Röntgenbild sichtbar waren oder auch Beschwerden verursachten.

  • Bei 7 von 100 Teilnehmenden mit einem Scheinmedikament und 2 von 100 Teilnehmenden mit Denosumab kam es zu einem Wirbelbruch, der im Röntgenbild sichtbar war. Denosumab verhinderte also bei 5 von 100 Teilnehmenden einen solchen Wirbelbruch.
  • Betrachtet man aber nur die schmerzhaften Wirbelkörperbrüche, waren es rund 2 von 100 mit dem Scheinmedikament und etwas weniger als 1 von 100 mit Denosumab. Der Schutz von Denosumab ist bei diesen Wirbelbrüchen also deutlich geringer.
  • Bei anderen Arten von Knochenbrüchen zeigte sich nur für den Hüftknochen ein eindeutiger Unterschied zum Scheinmedikament. Dieser war aber eher klein.

Vergleich mit anderen Osteoporose-Mitteln

Studien, in denen Denosumab mit anderen Osteoporose-Mitteln direkt verglichen wurde, gibt es nicht. Das Autorenteam der Übersichtsarbeit hat daher ein statistisches Verfahren verwendet (Netzwerk-Metaanalyse), mit dem sich dieser Vergleich indirekt schätzen lässt. Die Ergebnisse daraus sind allerdings weniger verlässlich als direkte Vergleiche.

Für die Berechnungen wurden je nach Vergleich zwischen 13 und 46 randomisierte kontrollierte Studien herangezogen. Die meisten Daten liegen dabei für die Auswirkung auf Wirbelbrüche vor. Die Qualität dieser Studien ist eher durchwachsen. Beispielsweise werden nicht immer die Daten aller Teilnehmenden ausgewertet oder es fehlen Details zur Durchführung der Studien. Daher ist die Aussagekraft der Ergebnisse ein wenig eingeschränkt.

Mehr Brüche nach dem Absetzen?

Wir haben zwei Untersuchungen gefunden, die überprüft haben, ob das Knochenbruch-Risiko nach dem Absetzen von Denosumab wieder ansteigt. Beide Untersuchungen sind jedoch nur eingeschränkt aussagekräftig [2,3]. Sie beruhen auf der Zulassungsstudie für Denosumab, in deren Hauptphase die Hälfte der Teilnehmenden zum Vergleich ein Scheinmedikament erhielten. In der anschließenden Verlängerungsphase nahmen alle Teilnehmenden Denosumab ein.

In den Untersuchungen wurden jene Personen ausgewertet, die die Behandlung vorzeitig beendet hatten, davor aber zumindest ein Jahr lang teilgenommen hatten. Eine Untersuchung [2] beschränkt sich auf jene knapp 800 Menschen, deren Behandlungsende in der Hauptphase der Zulassungsstudie stattgefunden hat. Die zweite [3] fasst knapp 1.500 Teilnehmende aus der Hauptphase und der Verlängerungsphase zusammen. Nach Behandlungsende wurde weiter beobachtet, ob bei den Teilnehmenden Knochenbrüche auftraten. In der Hauptphase der Zulassungsstudie war der Beobachtungszeitraum im Mittel 13 Monate, in der Verlängerungsphase 9 Monate.

Methodische Mängel

Problematisch bei beiden Auswertungen [2,3] ist, dass einige der Teilnehmenden nach Behandlungsende andere Osteoporose-Medikamente erhalten haben. Das wurde bei der Analyse jedoch nicht berücksichtigt. Deshalb lassen sich aus den Daten keine verlässlichen Aussagen dazu treffen, ob das Absetzen von Denosumab gehäuft zu Knochenbrüchen führt.

Zudem unterschieden sich die Teilnehmenden mit Behandlungsende in der Hauptphase möglicherweise von jenen, die die Behandlung erst in der Verlängerungsphase beendet haben. Daher ist es möglicherweise problematisch, die Teilnehmenden in einer einzigen Auswertung zusammenzufassen [3].

Unterschiedliche Einschätzungen

Wenn neue Informationen zu Nebenwirkungen in die Produktinformationen von Medikamenten aufgenommen werden, kann das entweder auf Initiative der Zulassungsbehörde oder auf Initiative des Herstellers passieren. Die Zulassungsbehörde muss aber in jedem Fall zustimmen.

Im diesem Fall hat der Hersteller vorgeschlagen, das mögliche Risiko durch das Absetzen in der Produktinformation zu erwähnen. Die meisten Behörden weltweit haben sich wohl im Sinne des vorbeugenden Verbraucherschutzes dafür entschieden, entsprechende Hinweise aufzunehmen –trotz der bestehenden Unklarheiten. Der Bericht der europäischen Zulassungsbehörde EMA [6] liest sich jedoch so, als würde der Hersteller nur deshalb vor dem Absetzen warnen wollen, damit das Medikament immer weiter verordnet wird.

Die Berechnungen aus den Studien [2,3] zum erhöhten Risiko für mehrfache Wirbelbrüche schätzt die EMA als wenig zuverlässig ein. Den Berechnungen zufolge steigt das Risiko nur für mehrfache, aber nicht für einzelne Wirbelbrüche., Nach Ansicht der EMA ist das unlogisch, wenn es tatsächlich einen ursächlichen Zusammenhang gibt [6].

Wissenschaftliche Quellen


[1] Davis (2020)
Studientyp: systematische Übersichtsarbeit
Eingeschlossene Studien: 4 randomisierte kontrollierte Studien für den direkten Vergleich mit Placebo, zusätzlich weitere randomisierte kontrollierte Studien für indirekte Vergleiche mit anderen Osteoporose-Medikamenten
Fragestellung: Schützt Denosumab im Vergleich zu Placebo oder anderen Osteoporose-Medikamenten vor Knochenbrüche
Interessenkonflikte: keine nach Angaben der Autoren

Davis S u.a. Denosumab, raloxifene, romosozumab and teriparatide to prevent osteoporotic fragility fractures: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2020; 24:1-314. (Übersichtsarbeit in voller Länge)

[2] Brown (2013)
Studientyp: Kohortenstudie (nachträgliche Auswertung einer randomisierten kontrollierten Studie)
Teilnehmende: 797 Patientinnen und Patienten mit Osteporose, die zuvor an einer Studie zum Vergleich von Denosumab und Placebo teilgenommen hatten
Fragestellung: Wie verändert sich bei Osteoporose-Patienten nach Absetzen von Denosumab das Risiko für Knochenbrüche?
Interessenkonflikte: Der Hersteller von Denosumab hat die Auswertung finanziert.

Brown J u.a. Discontinuation of denosumab and associated fracture incidence: analysis from the Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) trial. J Bone Miner Res 2013;28:746-52 (Studie in voller Länge)

[3] Cummings (2018)
Studientyp: Kohortenstudie (nachträgliche Auswertung einer randomisierten kontrollierten Studie)
Teilnehmende: 1471 Patientinnen und Patienten mit Osteporose, die zuvor an einer Studie zum Vergleich von Denosumab und Placebo teilgenommen hatten
Fragestellung: Wie verändert sich bei Osteoporose-Patienten nach Absetzen von Denosumab das Risiko für Knochenbrüche?
Interessenkonflikte: Der Hersteller von Denosumab hat die Auswertung finanziert.

Cummings S u.a. Vertebral Fractures After Discontinuation of Denosumab: A Post Hoc Analysis of the Randomized Placebo-Controlled FREEDOM Trial and Its Extension. J Bone Miner Res 2018; 33:190-198 (Studie in voller Länge)

Weitere wissenschaftliche Quellen

[4] Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2017)
Multiple Wirbelkörperfrakturen nach Absetzen von Denosumab. Abgerufen am 2. 9. 2020 unter www.akdae.de

[5] arznei-telegramm (2017)
Multiple Wirbelfrakturen nach Absetzen von Denosumab (Prolia) – EMA lehnt Warnhinweise ab. Abgerufen am 02.09.2020 unter https://www.arznei-telegramm.de/html/2017_10/1710093_01.html

[6] EMA (2017)
Assessment report: Prolia. Procedure No. EMEA/H/C/001120/II/0062. Abgerufen am 02.09.2020 unter https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/prolia-h-c-1120-ii-0062-epar-assessment-report-variation_en.pdf

[7] Fachinformationen Prolia (2020)
Stand Januar 2020. Abgerufen am 02.09.2020 unter https://www.prolia-rm.de/_files/116/prolia-fachinformation.pdf

[8] IQWiG (2018)
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Osteoporose. Abgerufen am 02.09.2020 unter https://www.gesundheitsinformation.de/osteoporose.2610.de.html

[9] UpToDate (2020)
Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women. Abgerufen am 04.06.2020 unter https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-of-osteoporosis-in-postmenopausal-women

[10] UpToDate (2020)
Denosumab for osteoporosis. Abgerufen am 26.08.2020 unter https://www.uptodate.com/contents/denosumab-for-osteoporosis