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Bluttest auf Down-Syndrom: Rest-Unsicherheit bleibt

Genetischer Bluttest gibt Aufschluss über Down-Syndrom-Risiko

Chromosomenstörungen des Ungeborenen hinterlassen Spuren im mütterlichen Blut

Genetische Bluttests bei Schwangeren können zeigen, ob das Ungeborene vom Down-Syndrom betroffen ist. Komplette Gewissheit bietet der Test jedoch nicht.


Frage:Kann der genetische Bluttest auf das Down-Syndrom (Trisomie 21) vorhersagen, ob das Ungeborene betroffen ist – bei Schwangeren mit erhöhtem Risiko?
Antwort:wahrscheinlich Ja
Erklärung:Bei Schwangeren mit einem auffälligen Vorergebnis kann der genetische Bluttest wahrscheinlich mit großer Genauigkeit vorhersagen, ob das Ungeborene das Down-Syndrom (Trisomie 21) hat oder nicht.

Das Testergebnis liegt jedoch nicht immer richtig: In seltenen Fällen „übersieht“ der Test ein Down-Syndrom, ist also „falsch-unauffällig“. Es kann auch vorkommen, dass der Bluttest das Down-Syndrom vorhersagt, obwohl der Fötus nicht betroffen ist („falsch-auffällig“).

Für Schwangere, die vor dem genetischen Bluttest noch keinen anderen Vortest durchgeführt haben und deren Risiko unbekannt ist, ist die Studienlage zur Test-Zuverlässigkeit weniger aussagekräftig. Wir können daher kein genaues Urteil darüber fällen, wie präzise der Bluttest das Down-Syndrom in diesen Fällen erkennt – also bei Schwangerschaften in der Allgemeinbevölkerung, denen kein erhöhtes Risiko attestiert wurde.

Viele werdende Eltern wollen möglichst früh erfahren, ob ihr ungeborenes Kind gesund ist – oder ob es von bestimmten genetisch bedingten Störungen betroffen ist. Dazu zählt das Down-Syndrom, auch Trisomie 21 genannt.

Das Down-Syndrom tritt bei ungefähr 1 von 1000 Ungeborenen auf [1]; und entsprechende Tests können schon recht früh in der Schwangerschaft durchgeführt werden.

Auffällige Testergebnisse ermöglichen es den werdenden Eltern zum Beispiel, sich bewusst auf die Geburt eines Kindes mit Down-Syndrom einzustellen. Sie können letztlich auch zu der Entscheidung führen, die Schwangerschaft abzubrechen – was nach bestätigenden Folgeuntersuchungen mehrheitlich der Fall ist [2] [d].

Nur auf speziellen Wunsch

Es gibt mehrere vorgeburtliche, also „pränatale“ Tests auf das Down-Syndrom beim Ungeborenen. Die Tests arbeiten mit unterschiedlichen Methoden und liefern mehr oder weniger verlässliche Einschätzungen des Risikos.

Keiner dieser Down-Syndrom-Tests gehört zu den kostenlosen Untersuchungen, die in Österreich im Rahmen des Mutter-Kind-Passes vorgesehenen sind. Das heißt, Tests auf das Down-Syndrom werden in Österreich nur auf Wunsch der Eltern durchgeführt [f].

Bluttest auf Down-Syndrom

Seit dem Jahr 2012 gibt es in Europa die Möglichkeit, einen speziellen genetischen Bluttest durchzuführen. Dieser Test soll prüfen, ob das Ungeborene vom Down-Syndrom (Trisomie 21) betroffen ist. Derzeit wird er unter vier Markennamen mit kleinen Unterschieden angeboten.

Der genetische Bluttest ist schon gegen Ende des ersten Schwangerschaftsdrittels möglich. Er kommt vor allem in Kombination mit weiteren herkömmlichen Tests zur Anwendung, zum Beispiel nach einem Ultraschall oder dem breit eingesetzten Combined Test; er kann aber auch ohne andere Untersuchungen durchgeführt werden [g] [j].

Bessere Vorhersagekraft, weniger Risiko

Aufgabe des genetischen Bluttests ist es, das Down-Syndrom-Risiko möglichst verlässlich anzugeben. Ein großer Vorteil ist, dass er schonend („nicht-invasiv“) für Mutter und Kind durchgeführt werden kann.

Das gilt auch für den herkömmlichen und recht weit verbreiteten Combined Test, der u.a. auf Ultraschall und Blutuntersuchungen der Mutter beruht. Wie der genetische Bluttest ist auch der Combined Test „nur“ geeignet, um das Risiko einzuschätzen [c].

Komplikationen reduzieren

Eine sehr hohe Gewissheit bringen Untersuchungen, bei denen Fruchtwasser oder Plazentagewebe für die Diagnose gewonnen wird. Dafür muss eine Nadel in den Bauch der Mutter geschoben werden. Daher bergen diese Eingriffe einige Gefahren.

Sie lösen bei 0,6 bis 2 Prozent der Schwangeren eine Fehlgeburt aus [a]. Deswegen werden sie in der Regel nur nach einem auffälligen Vorab-Testergebnis und mit gut begründetem Verdacht durchgeführt.

Der relativ neue genetische Bluttest soll dabei helfen, das Risiko vorab besser einzuschätzen – und damit die Anzahl von „unnötigen“ invasiven Untersuchungen und damit verbundenen Komplikationen zu reduzieren [c].

Gut, aber nicht fehlerfrei

Wir wollten wissen, wie gut der genetische Bluttest auf Down-Syndrom eigentlich arbeitet:

  • Wie oft liegt der Test richtig bzw. falsch?
  • Kommt es auch zu unauffälligen Ergebnissen, obwohl das Ungeborene das Down-Syndrom hat?
  • Welches Vertrauen kann man in ein auffälliges Ergebnis haben?

Ein kanadisches Wissenschaftsteam hat alle bisher veröffentlichten Studien dazu gesucht, eine Gesamtauswertung vorgenommen und 2017 publiziert [1].

Das Wissenschaftsteam unterschied zwischen zwei Gruppen von Schwangeren: Die erste Gruppe führte den genetischen Bluttest erst durch, nachdem sie von einem auffälligen Vorab-Ergebnis, zum Beispiel durch den Combined Test, erfahren hatte. Diese Frauen galten also bereits als Hochrisiko-Schwangere, als sie den genetischen Bluttest machten.

Die zweite Gruppe wurde getestet – ganz ohne, dass zuvor andere Tests durchgeführt worden waren. Das Down-Syndrom-Risiko bei diesen Schwangerschaften war also unbekannt.

Falsch-unauffällig

Eine Frage des kanadischen Wissenschaftsteams lautete: Kann der Bluttest das Down-Syndrom ausschließen?

Für Schwangere, die keine Vortests gemacht hatten, deuteten die Studien an:

  • Bei schätzungsweise 0 bis 2 von 10.000 Frauen mit dem Bluttest-Ergebnis „alles ok“ könnte das Baby dennoch vom Down-Syndrom betroffen sein. Das entspricht zwischen 0 und 0,02 Prozent dieser Testergebnisse.

Für Schwangere mit auffälligen Ergebnissen aus Vortests zeigten die Studien:

  • Bei schätzungsweise 2 bis 4 von 10.000 Frauen mit dem Bluttest-Ergebnis „alles ok“ ist das Baby wahrscheinlich dennoch vom Down-Syndrom betroffen. Das entspricht zwischen 0,02 und 0,04 Prozent dieser Testergebnisse.

Je nach Hersteller des Bluttests können die Ergebnisse unterschiedlich sein.

Das heißt: Bisherigen Studien zufolge ist es bei einem unauffälligen Ergebnis nicht möglich, komplett ausschließen, dass das Ungeborene das Down-Syndrom hat. Die Wahrscheinlichkeit, trotz unauffälligem Testergebnis ein Kind mit Down-Syndrom zu bekommen, ist jedoch niedrig.

Zum Vergleich: Für Schwangere, die nur den Combined Test machten, aber keinen genetischen Bluttest, zeigten bisherige Studien:

  • Bei schätzungsweise 7 von 10.000 Frauen mit dem Combined Test-Ergebnis „alles ok“ ist das Baby dennoch vom Down-Syndrom betroffen. Das entspricht 0,07 Prozent dieser Testergebnisse [2].

Falsch-auffällig

Was aber, wenn das Ergebnis anzeigt, dass das Ungeborene das Down-Syndrom haben dürfte? Wie verlässlich ist dieses auffällige Testergebnis?

Die zusammengefassten Ergebnisse bisheriger Studien zeigten: Frauen können einem solchen Bluttest-Ergebnis wahrscheinlich eher vertrauen, wenn ein Vortest wie der Combined Test ihnen bereits ein erhöhtes Risiko angedeutet hat.

  • Bei schätzungsweise 0 bis 200 von 10.000 Frauen mit dem Bluttest-Ergebnis „Down-Syndrom“ war das Baby in Wirklichkeit nicht betroffen. Das heißt, dass zwischen 0 und 2 Prozent der „positiven“ Testergebnisse falsch-auffällig sein könnten – bei Frauen, die aufgrund von Vorab-Tests als Hochrisiko-Schwangere gelten.

Für Frauen, die vor dem Bluttest keine Risikoeinschätzung mit einem anderen Test gemacht haben, scheint das Risiko deutlich höher zu sein, dass das Bluttest-Ergebnis „Down-Syndrom“ ein falscher Alarm ist. Allerdings ist dies weniger gut erforscht als bei Frauen mit auffälligen Vorab-Testergebnissen.

  • Bisherige Studien deuten an: Je nach Testverfahren war das Baby bei schätzungsweise 0 bis 1.800 von 10.000 Frauen mit dem Bluttest-Ergebnis „Down-Syndrom“ in Wirklichkeit nicht betroffen. Das heißt, dass zwischen 0 und 18 Prozent der „positiven“ Testergebnisse falsch-auffällig sein könnten – bei Frauen, die keine Einschätzung des Vorab-Risikos haben.

Test-Versagen: kein Ergebnis

In etlichen Fällen lieferte der Bluttest auch nach wiederholter Durchführung gar kein Ergebnis. Die Anzahl der „Versager“ unter den Ergebnissen schwankte in den Studien stark und reichte von nahezu keinem bis zu einem Viertel der durchgeführten Tests.

Gute Risikoeinschätzung, aber keine Diagnose

Unser Fazit aus Studien mit Hochrisiko-Schwangeren: Der genetische Bluttest erkennt wahrscheinlich fast alle Föten mit bzw. ohne Down-Syndrom richtig. In seltenen Fällen zeigt der Test offenbar ein auffälliges Ergebnis an, obwohl das Ungeborene nicht betroffen ist. Bei unauffälligen Ergebnissen ist das Down-Syndrom nicht komplett ausgeschlossen.

Der genetische Bluttest ist also nicht unfehlbar. Vor weiteren wichtigen Entscheidungen, etwa einem Schwangerschaftsabbruch, sollte also auf jeden Fall noch eine invasive Untersuchung gemacht werden, um zu einer abgesicherten Diagnose zu gelangen [j] [k].

Weitreichende Konsequenzen

Der genetische Bluttest auf Down-Syndrom und andere genetische Störungen ist nicht unumstritten. US-amerikanischen Studien zufolge entscheiden sich zwischen 6 und 9 von 10 Eltern für einen Abbruch der Schwangerschaft, wenn sie wissen, dass das heranwachsende Kind das Down-Syndrom hat [b].

Die weitreichende Diskussion zur Ethik und weiteren wichtigen gesellschaftlichen Aspekten rund um vorgeburtliche Tests ist uns bewusst; wir können in diesem Beitrag allerdings nicht näher darauf eingehen.

Ein Syndrom mit vielen Ausprägungen

In Österreich leben etwa 9000 Menschen, die vom Down-Syndrom betroffen sind [h]. Das Down-Syndrom ist genetisch bedingt und nicht heilbar.

Menschen mit dieser Chromosomenstörung sind geistig beeinträchtig – viele nur im geringen bis mittleren Ausmaß, manche jedoch stark. Mitunter sind Erwachsene mit dem Down-Syndrom in der Lage, selbständig zu leben. Im Durchschnitt werden die Betroffenen etwa 50 bis 60 Jahre alt [d].

Neben den typischen Gesichtszügen, etwa den schräg mandelförmigen Augen, haben sie oft auch körperliche Probleme. Häufiger als bei Menschen ohne Down-Syndrom sind beispielsweise [d]:

  • angeborene Herzfehler: bei der Hälfte der Kinder mit Down-Syndrom
  • Probleme mit den Atemwegen (Asthma, Atmungsstörungen im Schlaf): etwa 60 von 100 betroffenen Kindern
  • Missbildungen der Verdauungsorgane: 5 von 100 betroffenen Kindern
  • Schilddrüsenprobleme: 3 bis 54 von 100 betroffenen Kindern
  • Risiko für Blutkrebs (Leukämie): rund 1 von 100 betroffenen Kindern über die gesamte Lebensspanne

Genetische Ursache

Normalerweise befinden sich in praktisch jeder Körperzelle 23 Chromosomen-Paare; auf diesen 46 Chromosomen ist die DNA wie ein langer Faden auf einer Spule aufgewickelt.

Bei Menschen mit Down-Syndrom ist eines der Chromosomen allerdings drei Mal statt nur zwei Mal vorhanden. Weil es sich um das Chromosom Nummer 21 handelt, gibt es auch die Bezeichnung „Trisomie 21“.

Risikofaktor Alter

Warum das Down-Syndrom bei manchen Menschen auftritt, ist nicht völlig geklärt. Gesichert ist jedoch, dass das Risiko mit dem Alter der Mutter steigt. Bis zum 30. Lebensjahr liegt die Wahrscheinlichkeit bei weniger als 1 von 1000 Neugeborenen.

Bei Frauen ab 35 sind bereits 3 von 1000 Kindern betroffen, ab dem 40. Lebensjahr sind es über 10 von 1000 Babys. Unsicher ist, ob auch das Alter des Vaters eine Rolle spielt [d].

Markt für Bluttests

In Europa sind derzeit vier genetische Bluttests auf das Down-Syndrom zur Anwendung in der Schwangerschaft zugelassen. Sie tragen die Markennamen PraenaTest, Prenatalis, PanoramaTest und HarmonyTest.

Die Kosten dieser privaten Leistung betragen in Österreich aktuell zumindest 600 Euro [c].

Nicht nur Down-Syndrom entdeckt

Die Tests können nicht nur feststellen, ob das Ungeborene wahrscheinlich das Down-Syndrom (Trisomie 21) hat, sondern möglicherweise auch von selteneren genetischen Beeinträchtigungen betroffen ist. Dazu zählen (je nach Test):

  • Edwards-Syndrom (Trisomie 18)
  • Pätau-Syndrom (Trisomie 13)
  • Fehlverteilungen der Geschlechtschromosomen X und Y: Turner-, Triple X-, Klinefelter- und XYY-Syndrom
  • DiGeorge-Syndrom

Auch für diese genetischen Störungen können die Tests keine komplett gesicherte Vorhersage treffen.

Traditionell: Combined Test

Der neue genetische Bluttest auf Down-Syndrom wird zum Beispiel eingesetzt, wenn sich beim davor durchgeführten Combined Test ein auffälliges Ergebnis gezeigt hat. Dieser Test ist schon länger etabliert.

Für den Combined Test [2] messen Ärztinnen oder Ärzte einerseits mit Ultraschall die Dicke der Nackenfalte des Ungeborenen (Nackentransparenztest). Weiters bestimmen sie die Menge eines Hormons (beta-hCG) und eines Eiweißstoffs (PAPP-A) im mütterlichen Blut. Das Testverfahren berücksichtigt auch das mit dem Alter der Mutter steigende Risiko.

Ein Computerprogramm berechnet schließlich die Wahrscheinlichkeit für ein Down-Syndrom beim Kind. Eine sichere Vorhersage im Sinne von „Ja“ oder „Nein“ ist nicht möglich. Die werdenden Eltern erfahren „nur“, ob ihr Kind ein erhöhtes Risiko hat und wie groß dieses Risiko ist. [c] [i].

 

Die Studien im Detail

Weltweit gibt es zahlreiche Bluttests für schwangere Frauen, die mögliche Chromosomen-Störungen des Ungeborenen anzeigen sollen. Ein aus Kanada stammendes Wissenschaftsteam des Cochrane-Netzwerks wollte wissen, wie zuverlässig diese genetischen Bluttests das Down-Syndrom (Trisomie 21) und andere genetische Störungen vorhersagen. Die Teammitglieder suchten im Juli 2016 nach allen bis dahin veröffentlichten Studien zu dieser Fragestellung [1].

Sie fanden 65 Studien, die an insgesamt 86.139 schwangeren Frauen durchgeführt worden waren. Zentrales Thema der Studien war die Genauigkeit von genetischen Bluttests: Wie gut sind die Tests, um bei Schwangeren eine oder mehrere Chromosomenstörungen vorhersagen zu können? Zu den Störungen zählten das Down-Syndrom (Trisomie 21), das Edwards-Syndrom (Trisomie 18), das Pätau-Syndrom (Trisomie 13) sowie verschiedene Störungen der Geschlechtschromosomen. In unserem Beitrag beschränken wir uns auf die häufigste dieser Störungen, das Down-Syndrom.

Der Großteil der zusammengefassten Studien hat genetische Bluttests mit der MPSS-Technik untersucht. MPSS steht für Massively Parallel Shotgun Sequencing. Dabei wird DNA von allen 23 Chromosomen des Ungeborenen „gelesen“. Die restlichen 6 Studien haben Tests mit dem TMPS-Verfahren (für Targeted Massively Shotgun Sequencing) untersucht. Dabei wird vor allem ein spezielles Chromosom (z.B. Chromosom 21 für das Down-Syndrom) gelesen.

Schwangere mit auffälligem Ergebnis aus Vortest

Insgesamt 36 Studien untersuchten die Zuverlässigkeit der genetischen Bluttests für das Down-Syndrom (Trisomie 21) bei Frauen, die ein erhöhtes Risiko für ein betroffenes Baby hatten. „Erhöhtes Risiko“ bedeutete in diesem Fall, dass die allermeisten der 21.611 Teilnehmerinnen bereits ein auffälliges Vor-Ergebnis durch einen anderen Test erhalten hatten. Der Bluttest wurde also erst nach dem auffälligen Vorab-Ergebnis durchgeführt („sekundäres Screening“). Insgesamt erwarteten 4,95 Prozent dieser Risiko-Schwangeren ein Kind mit Down-Syndrom.

6 der 36 Studien mit Risiko-Schwangeren untersuchten das TMPS-Testverfahren. Die zusammengefassten Ergebnisse ergaben einen positiven Vorhersagewert von 100 Prozent für dieses Testverfahren. Das bedeutet, dass bei praktisch allen positiven Bluttest-Ergebnissen das Ungeborene tatsächlich das Down-Syndrom hatte.

Für das in 30 Studien untersuchte MPSS-Testverfahren war der positive Vorhersagewert niedriger. Von 100 positiven Testergebnissen entsprachen nur 98 auch wirklich dem Down-Syndrom.

Bei negativen Testergebnisse mit dem TMPS-Verfahren war ziemlich sicher, dass die jeweiligen Kinder tatsächlich kein Down-Syndrom hatten: der negative Vorhersagewert des TMPS-Verfahrens liegt bei Frauen mit 5-prozentigem Vorrisiko bei 99,96 Prozent – verglichen mit 99,98 Prozent für das MMPS-Verfahren.

Die Unterschiede zwischen MPSS und TMPS scheinen jedoch nur zufallsbedingt zu sein. Das Wissenschaftsteam der Übersichtsarbeit stellte fest, dass sich die beiden Verfahren in ihrer Genauigkeit nicht deutlich voneinander unterschieden.

Generell wurden die Studien nur mäßig streng nach wissenschaftlichen Kriterien durchgeführt. Die Aussagekraft der Studien ist daher ein wenig eingeschränkt; die Ergebnisse sind möglicherweise nur bedingt auf die Allgemeinbevölkerung übertragbar.

Schwangere ohne Vortest

In fünf Studien machten insgesamt 22.508 Frauen den genetischen Bluttest. Sie hatten davor keine anderen Tests auf das Down-Syndrom gemacht. Nach Abschluss der Studien stellte sich heraus, dass das Risiko für ein Kind mit Down-Syndrom bei 0,5 Prozent lag.

Da nur wenige Studien den genetischen Bluttest als ersten Test („primäres Screening“) untersucht haben und die Daten von zu wenigen Teilnehmerinnen vorliegen, sind die Ergebnisse nur bedingt aussagekräftig. Außerdem sind die Ergebnisse aufgrund zahlreicher Mängel in der Studiendurchführung eher wenig vertrauenswürdig und nicht ohne weiteres auf die Durchschnittsbevölkerung übertragbar.

(AutorIn: B. Kerschner, Review: J. Harlfinger, C. Christof)

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Information zur wissenschaftliche Studie

[1] Badeau u.a. (2017)
Studientyp: systematische Übersichtsarbeit
Eingeschlossene Studien: 65 diagostische Studien, davon 36 an Hochrisiko-Schwangeren
Teilnehmer insgesamt: 86.139, davon 21.611 Schwangere mit hohem Risiko für Down-Syndrom
Fragestellung: Wie genau sagt der genetische Bluttest vorher, ob das Ungeborene das Down-Syndrom hat?
Interessenskonflikte: Einige Autoren und Autorinnen arbeiten an einem weiteren Forschungsprojekt, welches teilweise durch Herstellerfirmen von genetischen Bluttests finanziert wird.

Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, Takwoingi Y, Langlois S, Légaré F, Giguère Y, Turgeon AF, Witteman W, Rousseau F. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women.Cochrane Database Syst Rev. 2017 Nov 10;11:CD011767.
Zusammenfassung der Studie

Weitere Quellen

[2] Alldred u.a. (2017)

Alldred SK, Takwoingi Y, Guo B, Pennant M, Deeks JJ, Neilson JP, Alfirevic Z. First and second trimester serum tests with and without first trimester ultrasound tests for Down’s syndrome screening. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 15;3:CD012599.
Zusammenfassung der Studie

[a] UpToDate (2018)

Ghidini A. Chorionic villus sampling.
Abgerufen am 26. 3. 2018
www.uptodate.com

[b] UpToDate (2018)

Messerlian GM et al. Down-Syndrome: Overview of prenatal screening.
Abgerufen am 26.3.2018
www.uptodate.com

[c] Hauptverband der Österreichischen Sozialversicherungsträger (2017)

Glöckner L et al. (2017). Pränatales Screening in Österreich: Combined Test versus zellfreier DNA-Test. Ein gesundheitsökonomisches Modell.
Abgerufen am 27.3.2018
www.hauptverband.at

[d] UpToDate (2018)

Ostermaier KK et al. (2018). Down-Syndrome: Clinical features and diagnosis.
Abgerufen am 27.3.2018
www.uptodate.com

[e] IQWIG (2015)

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. Ultraschalluntersuchungen in der Schwangerschaft.
Abgerufen am 28.3.2018
www.gesundheitsinformation.de

[f] Hauptverband der Österreichischen Sozialversicherungsträger (2017)

Pränatale Testung – Guidelines und Testgenauigkeit. Eine Übersicht.
Abgerufen am 12.4.2018
www.hauptverband.at

[g] Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe u.a. (2015)

Einsatz von Nicht-invasiven pränatalen Tests (NIPT) zur Analyse der zellfreien DNA (cfDNA) im mütterlichen Blut zum Screening auf fetale Chromosomenstörungen in der klinischen Praxis
Abgerufen am 13.4.2018
www.oeggg.at

[h] gesund.at

Down-Syndrom
Abgerufen am 24.4.2018
gesund.at

[i] UpToDate (2018)

First-trimester combined test and integrated tests for screening for Down syndrome and trisomy 18
Abgerufen am 11.4.2018
UpToDate

[j] UpToDate (2018)

Prenatal screening for common aneuploidies using cell-free DNA
Abgerufen am 11.4.2018
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[k] EUnetHTA (2018)

Screening of fetal trisomies 21, 18 and 13 by noninvasive prenatal testing
Abgerufen am 11.4.2018
EUnetHTA